古代衙门为显示威武气派，多开六扇门，后遂以“六扇门”代称。《四大名捕》中六扇门队伍规整，纪律严明，是全国最强大的公安系统，在捕神(成泰燊饰)的统领下守卫着京师的安全。六扇门等级森严，立大功者才可升级上位，其中最有能力者则可成为京城“四大名捕”，六扇门上千捕快为了得到这个显赫头衔都日以继夜，不择手段破案。

　　与严苛的六扇门风格迥异的是神侯府，神侯府直接受命于皇帝，由诸葛正我(黄秋生饰)统领，他带着一群奇人异士，天天吃吃火锅逛逛街，但是每逢大案则总能先六扇门一步破获，这也屡次让捕神恼羞成怒，“能在京城办案的从来只有六扇门”，可诸葛正我有御赐金牌在手，捕神不可奈何。一山不容二虎，为维护自己破案神速的尊严与统治京城的权利，捕神开始与神侯府为敌，然而神候从来只退不进，任由捕神羞辱泼脏，仍旧从容淡定。两个国家机关完全迥异的办事风格引起了一场“窝里斗”，然而窝里斗的同时一股黑暗势力正在凶猛袭来。

　　当捕神计划着如何消灭神侯府时，一个更大的阴谋正在朝整个京城涌来。国库铜模丢失，假币开始大行其道，人心惶惶。 当六扇门和神侯府追查下去的时候，一种前所未有的危机感让每个人都紧张起来，这一次他们面临的是一个无比强劲的对手。这个人不仅是拥有超强财权 势力的“高帅富”，还是拥有绝顶邪术的武林高手，他就是安世耿，人称财神爷(吴秀波饰)。财神爷行事高调嚣张，表面玩世不恭，内心却极度阴邪，“我要干的事，你就算是活到死也猜不透”，就连他身边最亲近的人也不知道他目的何在。

　　六扇门四大名捕在追查铜模案中相继被害，连尸体都无处寻踪。捕神一面急于追凶，一面仍旧对神侯府耿耿于怀。神侯预感到对手的厉害，开始集结江湖群侠，本有会意念神功的无情(刘亦菲饰)、金刚无敌的铁手(邹兆龙饰)，又遇腿法无双的追命(郑中基饰)，最后又收留了被六扇门逐出的狼人冷血(邓超饰)，神侯府四大名捕汇聚，一场猫捉老鼠的大戏正式开演。然而，猫有黑猫白猫两只，既捉鼠又互斗，老鼠则有一群，还是一群打不死杀不尽的老鼠，大BOSS财神爷更是智谋超群，利用两队相争，将其玩弄于股掌之间。同时三方势力各派间谍相互渗透，内部关系更为纷繁复杂，动魄惊心……